這是2003年十月我在保健食品學會會訊發表的文章。最近重讀,覺得還是有參考的價值。其中提到膠原蛋白,原來九年前就已熱門。
生長因子於動物性產品之角色
本草綱目中與動物有關者有蟲、鱗、介、禽、獸、人六部,篇幅約佔全書的22%。其中介部之文蛤、蜆等已列為國科會保健食品研究重點之一,其餘之研究則少得不成比例。熊膽、犀牛角、虎骨、燕窩等,基於保育類動物或關懷生命等立場,被禁買賣,更不用談作為保健食品。然而如果我們能找出它們的機能性成分,或許能選殖其基因,將之轉殖至細菌或酵母來量產。不致平白浪費它們的醫療效果,自廢老祖先的智慧。
筆者當初選擇羊乳為研究對象,一則避免保育類動物的困擾,另外則是人乳有很多機能性成分的研究報告,可以做為參考。由人乳、羊乳、牛乳間機能性成分的異同,探討它們的分泌機制,發現許多動物性產品有它們的共同點。羊乳之機能性成分已於他文介紹(吳,1998)。本文僅以生長因子為例,介紹它迷人的地方。
細胞的生長代謝受激素的調控。激素自然會留存於食物,然而其含量大都低至不具生理活性。激素主要分成三類,即蛋白質peptide類、固醇類與胺類。後兩者熱安定、分子小、可直接透過腸黏膜細胞而進入體內。市面上的雞睪丸、鹿鞭、狗肉等號稱能壯陽的,很可能是雄性素的作用。而胺類主要為源自酪胺酸的腎上腺素類,和源自色胺酸的血清張力素和褪黑激素,來源較普遍且功能屬促進代謝,不致於構成獨特的療效。較多變化的則屬蛋白質peptide類的生長因子(growth factor) 或細胞激素(cytokine)。不過食物中就算有生長因子,一般不認為它們能通過加熱和胃酸的變性、pepsin和trypsin的分解、以及胃腸壁的屏障,而產生多大的生理功能。然而証據顯示不見得,此部分留待後面再討論。
動物產品中生長因子的來源
中國人傳統觀念:吃什麼補什麼,吃有生命力的則會強壯、保青春。除了營養學所知的成分外,生長因子是不該被遺漏的。以羊乳為例,泌乳後期乳腺會退化,如果再懷孕則乳腺再度增生,此時發現乳中促進細胞生長的活性亦增加。以細胞學的角度,細胞快速增生時會產生autocrine或parapcrine。另外細胞膜的受體增加以接受生長因子的訊號,血中微量的生長因子亦可被高親和性的受體濃縮於此部位。基於此原則,我們可以預測那些組織可能含高量的生長因子。如唾腺不斷的分泌唾液,其中就含高量的上皮細胞生長因子 (EGF)和神經生長因子 (NGF)。本草綱目將人之唾液釋名為靈液、神水、金漿、醴泉,而年老或生病時唾液中EGF含量會降低,或可解釋口乾舌燥為不健康的表證。類同於唾液的還有蜂王乳和燕窩。腎臟需要活躍的再吸收,其遠端集尿管也表現高量的EGF,排之於尿液中,本草綱目謂人尿「主久嗽上氣失聲」,與EGF功能不謀而合,而民間亦有尿療之稱。
再以膠原蛋白為例,生化教科書早知道它的分子組成,浸酸加熱後成gelatin,保水性好,是食品常用的安定劑。目前竟成為化妝品的新寵,還有標榜為保健食品的。然而從另一領域來看,做細胞立體培養的大都會心疼那昂貴的ECM gel (細胞外間質膠,Sigma定價222.6美金/10 ml)。它是採小鼠EHS腫瘤於低溫下加高鹽溶液均質,離心清洗沈澱,以尿素溶出後無菌透析而得。雖然主要成分是GAG、膠原蛋白等,卻不可忽略它們結合了許多生長因子,如heparin binding proteins就包括FGF、VEGF、某些EGF family等。注意ECM gel的原料是腫瘤,也是細胞快速生長,含有多種生長因子。類似的是珍珠的形成,移植外物誘使珍珠蚌分泌黏液等包覆之。本草綱目記載珍珠「塗面,令人潤澤好顏色」,中葯亦稱「收斂生肌」。是單獨細胞間質的作用?還是那微量的生長因子扮演幕後英雄?有待研究。
食品中生長因子如何作用於標的組織
上述許多口服的產品,如果只對口腔、咽喉、食道有效,較易被接受。然而由本草綱目記載的療效,以及民間的經驗法則推論,應該能進入身體作用於標的細胞。然則這些生長因子又怎能耐過加熱燉煮、胃酸的變性、消化酵素的分解,進而通過腸黏膜細胞?
我們以唾液或人乳中所含的EGF為例,其mRNA有4,750 base,轉譯成1,217個胺基酸 (133 KD)、有糖化的prepro-EGF。經分切後成為只有53個胺基酸(6 KD)的EGF。我們測羊乳中促進細胞生長的活性,大都通不過50 KD的濾膜,大概還在前趨分子狀態。EGF所含的EGF unit在短短37個胺基酸中,有三對雙硫鍵安定其結構。換句話說,小而結實的活性部位躲在大分子中,任它變性、分解,最後只要那部位還在,活性就還在。
再看乳汁進入胃部,遇酸成凝乳,EGF躲在其中不致被完全分解,而酪蛋白的緩衝能力使凝乳在pH 4.6左右,離開pepsin最佳活性的2,再者EGF本身也可抑制胃酸的分泌,這些都有利它逃過胃部的攻擊。牛乳的β乳球蛋白或αs1酪蛋白、蝦肉的tropomyosin等可能就是逃過被分解,而對某些人引起食物過敏反應。接下來進入小腸仍要受trypsin的攻擊,不過只要它的活性部位還在,隨時有機會透過腸黏膜而進入人體。我們知道胰島素用注射的,對於第一型糖尿病患者諸多痛苦與不便。許多藥物投與的研究顯示,能與腸細胞膜結合的分子,能經由細胞的receptor-mediated吞噬,逃過lysosome的分解,或經由細胞間隙擠過腸道屏障,進入人體。口服胰島素效果當然不如注射,不過動物實驗已有不錯的結果。同理,腸細胞有EGF的受體,經由高親和性,能將食糜中殘留的、微量的EGF結合,送入人體,此非不可能。
食品中生長因子的潛在問題
生長因子可以幫助胺基酸、葡萄糖等營養成分進入細胞,促進細胞代謝或分裂,以修補老化或受傷的細胞。報載有些人專程到國外注射胎盤素、綿羊細胞等,號稱能增加青春活力。然而在增加細胞分裂的同時,也消耗了細胞可分裂的代數、增加了基因突變的機率,這也是停經婦女補充荷爾蒙療法的爭議所在。Oncogenes的表現許多都與生長因子或其受體有關,當細胞受到不當的刺激,不受限制的增生,就成了腫瘤。反過來,如果與受體結合而降低或改變細胞內訊號,則可能防癌。大豆雌激素(phytoestrogens)就是很好的例子,原本懷疑會引起乳癌,由於與受體的親和力較低,實驗結果反而有抑制腫瘤的作用,被推崇為更年期婦女的保健食品。
動物間相同的生長因子,大都沒有100% 的同質性。這些胺基酸的些微差異,以及前趨分子的大小、糖基修飾等,可能影響它們與人類細胞受體的親和性,以致細胞內訊號的表現。如果它們只是促進代謝、養分運送,較不用擔心。如果它們與細胞分裂有關,那就要問是致癌還是防癌?這可是天壤之別!中國人很熱衷”補”,可惜這方面的研究報告有限,有待大家的投入。
深入文獻
- 吳輔祐。1998。羊乳之特殊養生功能。生物產業 9(3): 31-35。
- Brody, T. 1999. Digestion and absorption. in “Nutritional Biochemistry”, 2nd Ed. Academic Press, New York, NY, U.S.A.
- Carpenter, G. and M.I. Wahl. 1991. The epidermal growth factor family. in “Peptide Growth Factors and Their Receptors I” Edited by M.B. Sporn and A.B. Roberts. Springer-Verlag, New York, NY, U.S.A.
- Langer, R. 2003. Where a pill won’t reach. Scientific American 288(4): 32-39.
- Mendelsohn, J. 2001. The epidermal growth factor receptor as a target for cancer therapy. Endocrine-Related Cancer 8(1): 3-9.
- Rall, L.B., J. Scott, G.I. Bell, R.J. Crawford, J.D. Penschow, H.D. Niall and J. P. Coghlan. 1985. Mouse prepro-epidermal growth factor synthesis by the kidney and other tissues. Nature 313: 228-231.