這是2003年十月我在保健食品學會會訊發表的文章。最近重讀,覺得還是有參考的價值。其中提到膠原蛋白,原來九年前就已熱門。

生長因子於動物性產品之角色

  本草綱目中與動物有關者有蟲、鱗、介、禽、獸、人六部,篇幅約佔全書的22%。其中介部之文蛤、蜆等已列為國科會保健食品研究重點之一,其餘之研究則少得不成比例。熊膽、犀牛角、虎骨、燕窩等,基於保育類動物或關懷生命等立場,被禁買賣,更不用談作為保健食品。然而如果我們能找出它們的機能性成分,或許能選殖其基因,將之轉殖至細菌或酵母來量產。不致平白浪費它們的醫療效果,自廢老祖先的智慧。

  筆者當初選擇羊乳為研究對象,一則避免保育類動物的困擾,另外則是人乳有很多機能性成分的研究報告,可以做為參考。由人乳、羊乳、牛乳間機能性成分的異同,探討它們的分泌機制,發現許多動物性產品有它們的共同點。羊乳之機能性成分已於他文介紹(吳,1998)。本文僅以生長因子為例,介紹它迷人的地方。

  細胞的生長代謝受激素的調控。激素自然會留存於食物,然而其含量大都低至不具生理活性。激素主要分成三類,即蛋白質peptide類、固醇類與胺類。後兩者熱安定、分子小、可直接透過腸黏膜細胞而進入體內。市面上的雞睪丸、鹿鞭、狗肉等號稱能壯陽的,很可能是雄性素的作用。而胺類主要為源自酪胺酸的腎上腺素類,和源自色胺酸的血清張力素和褪黑激素,來源較普遍且功能屬促進代謝,不致於構成獨特的療效。較多變化的則屬蛋白質peptide類的生長因子(growth factor) 或細胞激素(cytokine)。不過食物中就算有生長因子,一般不認為它們能通過加熱和胃酸的變性、pepsin和trypsin的分解、以及胃腸壁的屏障,而產生多大的生理功能。然而証據顯示不見得,此部分留待後面再討論。

動物產品中生長因子的來源

  中國人傳統觀念:吃什麼補什麼,吃有生命力的則會強壯、保青春。除了營養學所知的成分外,生長因子是不該被遺漏的。以羊乳為例,泌乳後期乳腺會退化,如果再懷孕則乳腺再度增生,此時發現乳中促進細胞生長的活性亦增加。以細胞學的角度,細胞快速增生時會產生autocrine或parapcrine。另外細胞膜的受體增加以接受生長因子的訊號,血中微量的生長因子亦可被高親和性的受體濃縮於此部位。基於此原則,我們可以預測那些組織可能含高量的生長因子。如唾腺不斷的分泌唾液,其中就含高量的上皮細胞生長因子 (EGF)和神經生長因子 (NGF)。本草綱目將人之唾液釋名為靈液、神水、金漿、醴泉,而年老或生病時唾液中EGF含量會降低,或可解釋口乾舌燥為不健康的表證。類同於唾液的還有蜂王乳和燕窩。腎臟需要活躍的再吸收,其遠端集尿管也表現高量的EGF,排之於尿液中,本草綱目謂人尿「主久嗽上氣失聲」,與EGF功能不謀而合,而民間亦有尿療之稱。

  再以膠原蛋白為例,生化教科書早知道它的分子組成,浸酸加熱後成gelatin,保水性好,是食品常用的安定劑。目前竟成為化妝品的新寵,還有標榜為保健食品的。然而從另一領域來看,做細胞立體培養的大都會心疼那昂貴的ECM gel (細胞外間質膠,Sigma定價222.6美金/10 ml)。它是採小鼠EHS腫瘤於低溫下加高鹽溶液均質,離心清洗沈澱,以尿素溶出後無菌透析而得。雖然主要成分是GAG、膠原蛋白等,卻不可忽略它們結合了許多生長因子,如heparin binding proteins就包括FGF、VEGF、某些EGF family等。注意ECM gel的原料是腫瘤,也是細胞快速生長,含有多種生長因子。類似的是珍珠的形成,移植外物誘使珍珠蚌分泌黏液等包覆之。本草綱目記載珍珠「塗面,令人潤澤好顏色」,中葯亦稱「收斂生肌」。是單獨細胞間質的作用?還是那微量的生長因子扮演幕後英雄?有待研究。

食品中生長因子如何作用於標的組織

  上述許多口服的產品,如果只對口腔、咽喉、食道有效,較易被接受。然而由本草綱目記載的療效,以及民間的經驗法則推論,應該能進入身體作用於標的細胞。然則這些生長因子又怎能耐過加熱燉煮、胃酸的變性、消化酵素的分解,進而通過腸黏膜細胞?

  我們以唾液或人乳中所含的EGF為例,其mRNA有4,750 base,轉譯成1,217個胺基酸 (133 KD)、有糖化的prepro-EGF。經分切後成為只有53個胺基酸(6 KD)的EGF。我們測羊乳中促進細胞生長的活性,大都通不過50 KD的濾膜,大概還在前趨分子狀態。EGF所含的EGF unit在短短37個胺基酸中,有三對雙硫鍵安定其結構。換句話說,小而結實的活性部位躲在大分子中,任它變性、分解,最後只要那部位還在,活性就還在。

  再看乳汁進入胃部,遇酸成凝乳,EGF躲在其中不致被完全分解,而酪蛋白的緩衝能力使凝乳在pH 4.6左右,離開pepsin最佳活性的2,再者EGF本身也可抑制胃酸的分泌,這些都有利它逃過胃部的攻擊。牛乳的β乳球蛋白或αs1酪蛋白、蝦肉的tropomyosin等可能就是逃過被分解,而對某些人引起食物過敏反應。接下來進入小腸仍要受trypsin的攻擊,不過只要它的活性部位還在,隨時有機會透過腸黏膜而進入人體。我們知道胰島素用注射的,對於第一型糖尿病患者諸多痛苦與不便。許多藥物投與的研究顯示,能與腸細胞膜結合的分子,能經由細胞的receptor-mediated吞噬,逃過lysosome的分解,或經由細胞間隙擠過腸道屏障,進入人體。口服胰島素效果當然不如注射,不過動物實驗已有不錯的結果。同理,腸細胞有EGF的受體,經由高親和性,能將食糜中殘留的、微量的EGF結合,送入人體,此非不可能。

食品中生長因子的潛在問題

  生長因子可以幫助胺基酸、葡萄糖等營養成分進入細胞,促進細胞代謝或分裂,以修補老化或受傷的細胞。報載有些人專程到國外注射胎盤素、綿羊細胞等,號稱能增加青春活力。然而在增加細胞分裂的同時,也消耗了細胞可分裂的代數、增加了基因突變的機率,這也是停經婦女補充荷爾蒙療法的爭議所在。Oncogenes的表現許多都與生長因子或其受體有關,當細胞受到不當的刺激,不受限制的增生,就成了腫瘤。反過來,如果與受體結合而降低或改變細胞內訊號,則可能防癌。大豆雌激素(phytoestrogens)就是很好的例子,原本懷疑會引起乳癌,由於與受體的親和力較低,實驗結果反而有抑制腫瘤的作用,被推崇為更年期婦女的保健食品。

  動物間相同的生長因子,大都沒有100% 的同質性。這些胺基酸的些微差異,以及前趨分子的大小、糖基修飾等,可能影響它們與人類細胞受體的親和性,以致細胞內訊號的表現。如果它們只是促進代謝、養分運送,較不用擔心。如果它們與細胞分裂有關,那就要問是致癌還是防癌?這可是天壤之別!中國人很熱衷”補”,可惜這方面的研究報告有限,有待大家的投入。

深入文獻

  1. 吳輔祐。1998。羊乳之特殊養生功能。生物產業 9(3): 31-35。
  2. Brody, T. 1999. Digestion and absorption. in “Nutritional Biochemistry”, 2nd Ed. Academic Press, New York, NY, U.S.A.
  3. Carpenter, G. and M.I. Wahl. 1991. The epidermal growth factor family. in “Peptide Growth Factors and Their Receptors I” Edited by M.B. Sporn and A.B. Roberts. Springer-Verlag, New York, NY, U.S.A.
  4. Langer, R. 2003. Where a pill won’t reach.  Scientific American 288(4): 32-39.
  5. Mendelsohn, J. 2001. The epidermal growth factor receptor as a target for cancer therapy.  Endocrine-Related Cancer 8(1): 3-9.
  6. Rall, L.B., J. Scott, G.I. Bell, R.J. Crawford, J.D. Penschow, H.D. Niall and J. P. Coghlan. 1985. Mouse prepro-epidermal growth factor synthesis by the kidney and other tissues.  Nature 313: 228-231.

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