老人失智症的預防(5-5)——減少Aβ進入

第十一章 減少Aβ進入腦部

　　前章介紹促進腦血流以增加排出腦內Aβ。不過腦血流也會將週邊血液的Aβ帶回腦部，還夾帶致命的AGE(進階糖化產物)，得不償失。因此本章介紹如何減少Aβ以及AGE進入腦部。宏觀來看就是減少週邊組織製造Aβ；並清除血液中的Aβ； 或與游離的Aβ結合使不能通過RAGE；更重要的是抑制RAGE運送Aβ或AGE進入腦部。末尾也介紹乳品防失智症與Aβ的關係。

1. 減少血液製造Aβ–血小板

　　血液中的Aβ不只來自腦內的排出，血小板、肝臟等也會製造Aβ。甚至有學者相信周邊組織製造的Aβ是腦內Aβ的重要來源，減少血液中的Aβ，就足以減少腦內的Aβ²⁵。

　　一般人的血漿約含有0.9 ng/ml 的Aβ²²。經過凝血才分離的血清，Aβ 含量約是血漿的1.6倍，表示血小板活化會增加Aβ的分泌¹⁴。

　　血小板表現高量的Aβ前趨蛋白，是血液中Aβ的主要來源。 活化的血小板會增加β-和γ-分泌酶的活性而產出Aβ。而Aβ也會活化血小板，造成正回饋循環。阿茲海默症者的血小板表現較多的Aβ前趨蛋白²⁸，也有較多活化的血小板⁶。

　　血小板是由骨髓的巨核細胞膜碎裂而成，負責受傷時的凝血作用。凝血或形成血栓時產生的凝血酶(thrombin)是活化血小板的主因。其次是血管壁受傷暴露出的膠原蛋白³⁰。

　　腦部血栓或缺血時，除了造成腦神經的壞死，增加腦內Aβ的產生；也會活化血小板而增加血液中Aβ的製造。呈現Aβ在腦血管內、外夾攻，浸潤沈積的現象¹⁷。

　　近來發現動脈粥狀硬化的血管壁，不只是氧化低密度脂蛋白(LDL)的沈積，也有Aβ參與。丹參是中草藥用於改善心血管疾病。研究發現丹參萃取的丹參酮(Tanshinone)能作用於血小板的雌激素受體(estrogen receptor)，而增加α分泌酶的活性，減少Aβ的產生，可能也是丹參改善心血管的功能之一²³。

　　有民俗療法大力拍打身體，很可能造成血管壁的受傷，也可能促使粥狀硬化的血管壁脫落碎屑形成血栓。雖然血液中有血栓分解酵素(plasmin)，能將血栓分解掉而沒有出現症狀，卻也活化了血小板，而增加Aβ的製造。

　　脂肪氧化也與血小板活化有關。缺少維他命E會增加血小板的活化⁶。飲食應注意攝取維他命E及避免氧化(詳見第8章之5)。銀杏內酯B(ginkgolide B) 為 血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)的拮抗劑²⁴。羊乳則含有分解PAF的酵素(PAF-AH)，都可減少血小板的活化，減少血液來源的Aβ。

2. 清除血中Aβ–肝、ACE

　　除了血腦屏障表現LRP-1，肝細胞也會表現LRP-1，能與Aβ結合而吞噬之²¹。年老大鼠表現較少的LRP-1，清除血中Aβ的速度也就較慢²⁶。

　　肝細胞製造的LRP-1平時大半位於細胞質。胰島素能促進細胞膜LRP-1的含量，以便與Aβ結合吞噬²⁷。糖尿病或胰島素耐性者LRP-1含量較少，造成Aβ清除較差，也可能是糖尿病為高失智風險的原因之一。

　　另外，血液中還有一個分解Aβ的重要酵素，就是造成血壓升高的血管收縮素轉換酶(Angiotensin-converting enzyme)，簡稱ACE。其抑制劑是降血壓常用的藥物之一。

　　血管收縮素原(angiotensinogen)經腎素(renin)分解出10個胺基酸的血管收縮素I型(angiotensin I)，此時尚沒有活性。其羧端經ACE切掉兩個胺基酸，就成有活性的II型，會使血管平滑肌收縮，減少容納血液的體積；並使腎臟留鹽與水，增加血液的體積，血壓因而上升。

　　許多降血壓的保健食品如大豆蛋白水解物等，利用疏水性小胜肽來競爭性抑制ACE，使不會轉成有活性的血管收縮素II型(如圖11-1)。

　　ACE表現於肺部、腎臟¹⁰、及血管內皮細胞²，為羧端雙肽酶(dipeptidase)，能將胜肽羧端的兩個胺基酸切掉。血液中的Aβ也可被ACE分解。

　　Aβ的羧端是疏水性胺基酸，被ACE多切幾次兩個胺基酸，就失去了疏水性聚集的特性而沒有毒害。再者，ACE也有內切酶的活性，能分解Aβ的Asp⁷-Ser⁸胜肽鍵¹²，是週邊血液分解Aβ的重要酵素。

　　降血壓用藥ACE抑制劑常用的captopril(卡托普利)，研究顯示會抑制Aβ被ACE分解¹⁰。高血壓增加失智症風險，再添一項可能的病因。服用抗高血壓藥只是治標，應同時思考治本。飲食少鹽，並逐漸清除血管壁的脂肪沈積，才有可能擺脫藥物的束縛。

　　另外，ACE高量表現於肺部。而吸煙傷害肺部細胞，減少ACE的表現。研究顯示吸煙為阿茲海默症的危險因子⁵，除了傷害血管內皮細胞等，也可能與減少ACE有關。

3. 與Aβ結合–sLRP、抗體等

4. 減少RAGE與Aβ或AGE結合

5. 乳源PRP可與RAGE或Aβ結合

　　本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。

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