第六章 血腦屏障功能異常–遲發型病因
前章談及65歲前發病的早發型阿茲海默症，主要是基因變異產生較多的Aβ，只佔病例約1%。65歲後才發病的遲發型或稱散發型，主要病因是Aβ清除不良，而血腦屏障的功能異常是關鍵，常受生活飲食習慣的影響，是預防失智症可以著力之處。
血腦屏障控制腦部Aβ的排出，以及周邊血液Aβ的運入。如果Aβ排出受阻，容易沈積在血管壁，造成腦澱粉樣血管病變，就失去了血腦屏障的保護作用。 周邊血液的Aβ及AGE等有害分子湧入腦部，更加傷害腦神經。
1. 血腦屏障BBB–腦部與身體的分隔
腦部控制全身的生理，如果病菌或毒素能輕易進入腦部，稍微生病或吃了有害的東西就傷害大腦，對生命是很危險的。所以一定會有保護腦部的機制。
早在1885年Paul Ehrlich將細胞染劑注射入大鼠體內，發現大鼠全身都染色，只有腦和脊髓不被染色。不過那時他以為是腦組織的成分特別，不易染色。
後來他的學生Goldmann反過來將染劑注射入腦脊髓液，結果腦和脊髓染色，而全身則不染色23，證實腦部和身體其他部位是隔離的。
電子顯微鏡的問市，觀察流經腦部的微血管結構，發現與身體周邊的微血管不同，有獨特的血腦屏障(blood brain barrier, BBB)，使得血液的成分不能隨便進入腦部，而腦部的成分也不能隨便出來。
身體周邊微血管的內皮細胞之間，連結並不緊密，可以讓分子由細胞之間的縫縫自由出入，以便提供組織所需的營養，並將組織產生的代謝物運走。
血腦屏障的內皮細胞之間則有緊密連結(tight junction)的結構，分子不能從細胞之間的縫縫滲過，必須經過細胞膜。主要是由膜上特定的受體引導，進去和出來的受體還各自不同。腦部送出Aβ的受體是LRP-1；周邊血液運入Aβ的受體是RAGE，將於後述。
再者，內皮細胞的外層還包有基底膜(basement membrane)和周細胞(Pericyte)，最外層再由星形膠細胞 (Astrocyte) 的足部包覆來支撐血管的位置。分子要通過血腦屏障，必須通過層層關卡(詳見小百科6-1「腦部微小血管結構」)。
其實血腦屏障留了一條後路，就是血管周圍間隙。 腦部的Aβ還可經由微血管兩端的血管周圍間隙，排至蜘網膜下腔的腦脊髓液。
2. LRP/P-糖蛋白運出腦部Aβ
血腦屏障的血管內皮細胞含有LRP-1(LDL receptor related protein-1, 低密度脂蛋白受體相關蛋白-1)，屬於LDL受體家族的一員，能與腦組織的Aβ結合，經由胞轉運作用(transcytosis)運到血管腔 (詳見小百科6-2「LRP-1受體的分子特性」)。
正常人的Aβ大約有85%是由血腦屏障排出，只有少量是經由血管周圍間隙排至腦脊髓液28。血腦屏障排出Aβ的主要受體是LRP-1，另外尚有P-糖蛋白、LDL受體等27。
P-糖蛋白(P-glycoprotein，P代表滲透permeability)位於多種組織的細胞膜上，利用ATP能量將多種外來分子運到細胞外。P-糖蛋白也位於血腦屏障內皮細胞血管腔的細胞膜上，將細胞內的Aβ運到周邊血液21。
正常老化的大鼠，隨著年歲增加，LRP-1的表現量逐漸減少；P-糖蛋白則在年歲較高後才顯著減少34。
正常人腦內Aβ產生和清除的速度約相等，維特腦內低濃度的Aβ。然而年老後LRP-1等受體的含量減少，清除速度減慢。阿茲海默症的清除速度比產生慢了30幾%，估計10年期間造成腦中Aβ的堆積25。
另外，送到血液的Aβ終究會循環回到腦部，而血腦屏障也有RAGE受體能將Aβ運入腦部。因此人體另有機制清除血液中的Aβ。
肝臟細胞也會表現LRP-1受體，能吞噬清除血液中的Aβ37。然而LRP-1平時也如葡萄糖運送子4存在細胞質，需要胰島素的作用才會移到細胞膜作用38。因此胰島素耐性者清除Aβ的效果較差。而PPARγ活化物如降血糖藥的羅格列酮(rosiglitazone)等，則能增加LRP-1基因的表現15。
再者，LRP-1可從細胞膜上切下來游走於周邊血液，稱為溶解型LRP(soluble form of LRP, sLRP)。血漿中的Aβ有70至90 %與sLRP結合，可防止Aβ進入腦中，稱為水池作用(sink action)。阿茲海默症血中 sLRP比沒失智症者少30%，而與Aβ結合力較弱的氧化sLRP則增加280%，以致血中游離的Aβ增加3~4倍。利用基因重組製造能與Aβ結合的sLRP的第四區(LRP-IV)胜肽，以之靜脈注射小鼠，可與血液中的Aβ結合，並顯著減少腦內的Aβ，是防治阿茲海默症藥物研發之一30。
3. 周邊組織也製造Aβ
周邊血液的Aβ除了來自腦部排出的，有些組織也會製造Aβ。血小板含有Aβ前趨蛋白APP，也含有β和γ分泌酶，是主要的來源，約佔90%8。而Aβ等會促進血小板產生Aβ，因此量高時會產生正回饋的惡性循環16。
人的血漿約含有0.9 ng/ml Aβ31。血中的Aβ可以經血腦屏障的RAGE再運回腦中，也可由肝腎清除，或被酵素分解。血中Aβ的含量在一天中會上下波動，年老者的波動幅度較小19。
阿茲海默症患者血漿中Aβ含量較正常者高，腦脊髓液中的Aβ則較正常者少。血漿和腦脊髓液中Aβ的產生和清除機制不同，因此它們的含量並沒有相關性19。
周邊血液中的Aβ還會干擾細胞的胰島素受體訊號傳遞分子，造成胰島素耐性43。而胰島素耐性則會減少肝細胞的LRP-1受體移至細胞膜，減少Aβ的分解38。所以胰島素耐性和阿茲海默症是互為因果，互相惡化對方的病症，也因而阿茲海默症和胰島素耐性有很高的相關性。
4. RAGE運送Aβ及AGE進腦部
RAGE原名是AGE受體(Receptor for AGE) ，顧名思義它會跟AGE結合。而AGE 則是進階糖化產物 (Advanced Glycation End-products) ，是糖尿病或高血糖產生的有害分子。
後來發現RAGE會跟多種分子結合，包括Aβ(詳見小百科6-3「RAGE的分子特性」)，而血腦屏障上含有RAGE。前述腦內Aβ可經由LRP-1運出至血液，而周邊組織也會製造Aβ。這些Aβ會再經由血腦屏障上的RAGE運進腦中，增加腦中Aβ的負荷10 (如圖6-4)。
阿茲海默症患者腦部Aβ斑塊的含量，與顳葉上回皮質的微血管的LRP及RAGE的量成正比。而且LRP的量不旦沒有比正常者少，反而略多。然而，RAGE含量卻比正常者顯著較多 27。顯示阿茲海默症並非缺少LRP，而是RAGE較多。
Aβ和AGE對腦部都不好，兩者都會引起細胞的發炎反應，傷害血管內皮細胞39。血液中的AGE不到三分鐘就可通過血腦屏障進到腦部40，而且能與神經細胞的RAGE結合，引發細胞內的訊號傳遞，可能造成Tau蛋白的過度磷酸化而聚集。所以RAGE引進Aβ和AGE，對腦部是雙重傷害。也將高血糖跟阿茲海默症緊密連結在一起。
因此，減少RAGE的表現，或抑制RAGE與Aβ的結合，除了避免Aβ再進入腦部，也可防止Aβ與RAGE結合對血腦屏障的傷害，以及引起血管收縮而減少腦部Aβ的排出，是預防阿茲海默症的新興領域35,41 (請見第11章之4)。
筆者實驗室以羊乳β酪蛋白分解，經由單源抗體篩選、分離出含獨特序列的富脯胺酸胜肽。不只可與Aβ結合，也可抑制RAGE與Aβ的結合。
5. 腦血流影響Aβ的進出
腦內的Aβ透過膠質界膜、基底膜，再經由血管內皮細胞的LRP-1轉胞作用，好不容易運到微血管腔。如果腦血流差，不趕快把Aβ帶走，不只阻擋腦內Aβ排出的路徑，還會讓這些剛排出的Aβ以及血中原有的Aβ，更有機會跟鄰近的RAGE結合，再運回腦內或造成下述一系列的危害。
血液中的Aβ與RAGE結合，可能促使內皮細胞增加RAGE的表現，產生惡性循環12。Aβ也會促進腦血管內皮細胞表現endothelin-1，而引起血管收縮，減少腦血流；也會使內皮細胞產生活性氧與發炎反應，傷害血腦屏障39。
腦血流有獨特的調控機制(請見第10章之1)，其中包括血腦屏障上的周細胞(Pericyte)。當某局部的腦細胞活躍需要較多養分時，周細胞會感應而促進該局部微血管擴張，以增加血流量。 如果血腦屏障受損，周細胞失去擴張微血管的功能，就無法增加腦血流。
增加腦血流可以增加腦部Aβ的排出，但也增加周邊血液的Aβ運回腦部。所以要減少腦內Aβ含量，不只是增加腦血流，同時要抑制RAGE。猶如大型活動結束要疏解人潮，交通流量要大，將人潮運走(增加腦血流)；同時也要管制交通，減少外面閒雜人再進去(抑制RAGE)。
6. Aβ沈積的腦澱粉樣血管病變(CAA)
Aβ慢性沈積在腦部微血管或微小血管，造成腦澱粉樣血管病變(cerebral amyloid angiopathy，簡稱CAA)(如圖6-6)4，是阿茲海默症以及出血性失智症等早期常見的病理現象。
CAA大都發生在60歲以後，年齡愈高，嚴重性愈大，與遲發型阿茲海默症的發病年齡與嚴重性相同。綜合幾個屍體解剖的實驗報告，無失智症者有 20~40% 有CAA；失智症者有50~60%有CAA；而阿茲海默症患者等到過逝後再解剖腦部，90%以上幾乎是無可避免的有CAA 7。
CAA主要發生於大腦皮質和軟腦膜的小動脈，較少在微血管，很少在靜脈。推測腦部Aβ濃度太高往外排出時，微血管壁上的LRP-1受體來不及運送。Aβ就往周邊泛濫，企圖從血管周圍間隙排出。當血管周圍間隙也來不及排出時，Aβ的離胺酸就可能與細胞外間質的肝素硫酸根結合，進而慢慢聚集沈積20。起初包圍在血管平滑肌周圍，進而侵佔平滑肌，阻塞各種Aβ排出的通道。
阿茲海默症患者腦血管的平滑肌表現過量的心肌素(myocardin)和血清反應因子(serum response factor)，會引起血管收縮而減少血流量，也會減少LRP-1受體的表現，因而減少腦部Aβ的清除，促進CAA 的形成2。另外，動脈粥狀硬化減少腦血流量，也容易導致末端血管的CAA。
CAA抑制血管增生，傷害血管的內皮細胞、周細胞及平滑肌。造成血管脆弱，容易出血，因而CAA與高血壓是腦出血的兩大主因。CAA的血管外圍的周細胞受損，失去調節血流量的功能，容易造成腦部缺氧。而且CAA也造成血管壁破損滲漏，失去血腦屏障的保護作用7。
Holmes等18報導，阿茲海默症者注射Aβ疫苗，死後解剖，雖然腦部Aβ斑塊減少，但智力並沒改善。推測抗體能大量進入腦部清除Aβ斑塊，可見血腦屏障已不健全。
血腦屏障之於大腦，如同長城保護中原；而RAGE等受體控制Aβ的進出，如同防守山海關 。如果血腦屏障形成CAA，如同長城垮了，防守山海關也就沒有意義。因此預防阿茲海默症必須趁早在CAA形成之前。
7. 遲發型AD的遺傳變異–apoE
apoE (apolipoprotein E)是一種脂蛋白。人類的脂蛋白約有十種，在血液中幫助攜帶膽固醇和脂肪，運送至需要的細胞。肝細胞有LDL受體，可與之結合而內吞清除。腦內的神經細胞、星形膠細胞(astrocyte)和血腦屏障也有 LDL受體，是腦中apoE的主要受體13。
周邊血液的apoE由肝臟合成。 從肝臟分泌出來的極低密度脂蛋白(VLDL)，或小腸吸收的乳糜微粒，分別含apoB-100和apoB-48，也含有apoE。
腦中的apoE由星形膠細胞合成。人類的apoE有三種小變異，分別是apoE2、apoE3和apoE4。大部分的人是apoE3，少數的人是apoE4或apoE2。帶有apoE4的人較易得阿茲海默症；而apoE2則較不會得阿茲海默症。
apoE4是遲發型阿茲海默症的主要遺傳變異基因。帶有apoE4變異者，腦中Aβ清除較差，也易形成腦澱粉樣血管病變 CAA1。另外，apoE4容易引起血腦屏障發炎受傷；apoE4的分子不安定，容易分解產生神經毒性的胜肽等，都不利腦神經細胞(詳見小百科6-4「apoE的功能與病理機制」)。
蛋白質是由來自父母的兩套基因製造。如果兩套基因都是apoE4，75歲有30%得阿茲海默症，是一般人的15倍；即使單套是apoE4，75歲得病率8%，也是一般人的4倍。若以得病的年齡來計算，帶單套和雙套apoE4，得阿茲海默症的年齡分別提早了8歲和15歲44。
本文摘自「失智症-阿茲海默症的病因與預防」，吳輔祐著。漢珍數位圖書公司出版。
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網友詢問之問答
- 問：路人 2015-05-13 12:58:39
文中的PRP，是以羊乳β酪蛋白分解，經由單源抗體篩選出來的。那我想請問您，如果只喝羊奶，經由腸胃的消化，是否也可得同樣的產物、達到同樣的效果?
答：於2015-05-14 16:39:56回覆
這是量與吸收路徑的問題。
喝羊乳經消化道分解也可產生PRP，只是量較少。
羊乳優酪乳的量會較羊乳多。
熟成三個月以上的羊乳cheese，量會更多。
至於吸收路徑，分離的PRP可經舌下吸收，達腦部血管的效果較好。
如經消化道分解再吸收，也是可以，只是效果差。
不過研究調查顯示，每週吃乳品三次以上，可以減少失智症風險。表示多少還是有幫助的。
總而言之，建議睡前一杯羊乳或牛乳。